游離甲狀腺素的臨床應用

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尚捷醫學檢驗 林偉平

甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，位於咽喉下側，氣管二側，左右二葉約 20 克，不僅調節全身的新陳代謝，也和正常的生長發育有關。 甲狀腺內含有許多的球形中空濾泡，濾泡周圍有一層細胞，稱為濾泡細胞 (Follicular cells)，負責製造甲狀腺激素，包括四碘甲狀腺素 (Thyroxine；T4) 及三碘甲狀腺素 (Triiodothyronine；T3)。

甲狀腺在 TSH 的刺激下將 T3 和 T4 釋放到血中，進入血流的 T3、T4 會立即和血漿蛋白結合，形成結合態的甲狀腺素在血流中運送。這些結合的蛋白質最主要的是「甲狀腺結合球蛋白」(Thyroxine binding globulin；簡稱 TBG)，其餘少數和前白蛋白 (prealbumin) 及白蛋白 (albumin) 結合。下文中所有的 TBG均泛指全部的結合蛋白。 分泌到血中的甲狀腺素是由甲狀腺軸線----「下視丘-腦下腺-甲狀腺」所控制，下視丘分泌 TRH 調節腦下腺對 TSH 的分泌，TSH 又刺激甲狀腺分泌 T4、T3，血中 T4、T3 的濃度會產生負回饋效應抑制 TRH 和 TSH 的分泌，但此項負回饋機制只有游離的 T3 和 T4 可執行。 T4 和 T3 甲狀腺分泌的甲狀腺素中，絕大部份是 T4，T3 只佔很少的比例。分泌到血流中的 T4 有 99.95% 和 TBG 結合，剩下 0.05% 左右沒有和蛋白質結合的稱之為游離型 T4 (Free T4)，這些極少量的 free T4 才真正具有生理活性，能執行甲狀腺素的功能。反而大部份與蛋白質結合的 T4 並不具有生理功能，而蛋白質的用途有如倉庫般暫時將 T4 儲存起來。因此測定血中的 total T4 遠不及 free T4 來得有意義，但迄今 total T4 依然在臨床上廣為使用，可能是測定方便，價格低廉的原故吧。 T4 和 TBG 的結合能力很強，因此血中 TBG 濃度發生變化時，常造成 total T4 的濃度跟著改變。健康人的 TBG 通常會維持在恆定狀態，不會隨便改變，但某些非甲狀腺疾病的狀態，如懷孕、雌激素治療、口服避孕藥、急性間歇性紫質沉著症 (acute intermittent porphyria) 等，會造成 TBG 濃度上升，使得 total T4 也跟著異常上升。還有些情形可能造成血中 TBG 濃度下降，包括腎臟病、肝病、惡性腫瘤、肢端肥大症、使用雄性素及類固醇治療等，使得 total T4 跟著下降。上述二種狀態所測得的 total T4 並不能反應出真正的甲狀腺功能，反而容易造成誤判。也因為如此，total T4 在甲狀腺疾病的診斷方面並不算是優良的指標。 體內的 T3 只有 20% 是直接由甲狀腺製造分泌，80% 是在組織中由 T4 脫去一個碘轉換而來，因此 T4 可說是 T3 的前趨物。分泌到血中的 T3 有 99.7% 和 TBG 結合，另外 0.3% 左右未和蛋白質結合的部份稱之為游離型的 T3 (free T3)，這些極少數游離的 free T3 具有超強的生理活性，能主宰大部份的甲狀腺功能。雖然 T3 的總量只佔血清中甲狀腺素的 5% 左右，但它所產生的生理代謝活性遠大於T4，主要原因有： 1.      T3 和 TBG 之間的結合能力不如 T4 那麼強，因此較容易轉換成游離狀態。 2.      T3 的半衰期短，較能反應身體實際狀況。 3.      T3 能達到血流交換速率較慢的組織，作用面積較為寬廣。 臨床上採用 T3 來評估甲狀腺功能具有下列優點： 1.      甲狀腺功能發生改變時，T3 通常較早反應出來。 2.      能有效診斷甲狀腺毒症 (thyrotoxicosis) 的發生 (通常只有 T3 和 free T3 上升，T4 經常是正常的)。 3.      甲狀腺亢進治療的患者，T3 能快速有效的反應治療成效。 4.      T3 雖然也會像 T4 一樣受到 TBG 濃度的改變而產生變化，但由於 T3 和 TBG 的結合能力較弱，受影響的程度不像 T4 那麼大。 T3 一直被認為是甲狀腺功能亢進的優良指標，但在甲狀腺功能低下方面，屬於特異性較差的項目。因為年紀大的人、活動力低的人 (如久臥病床)、營養狀態不佳的人，血清 T3 的濃度經常是偏低的。這些情形屬於生理反應，而非病理狀態。除非甲狀腺功能嚴重低下，T3 出現了極低的數值可明顯辨別外，其餘生理性低下與病理性低下之間不容易單獨以 T3 來區分。 Free T3 和 Free T4 由上面簡介可知，total T4 和 T3 容易受 TBG 的影響而產生變化，T3 雖沒有 T4 嚴重，但 T3 在特殊的生理狀態下常會發生偏低情形，因此嚴格來說，total T4 和 T3 不見得是診斷甲狀腺功能的最佳選擇。醫學界很早就知道真正左右甲狀腺功能的是游離甲狀腺素---Free T3 和 Free T4，直接定量二者應是最佳選擇，但由於極其微量，以往的檢驗技術難以精確定量，因此發展出利用 total T4 和 T3 uptake 來計算 Free T4 index，藉以間接評估游離甲狀腺素的多少，當然這樣的評估方法特異性較差。隨著科技的進步，放射免疫分析法 (RIA) 開發出 Free T4 的定量套組，但由於 RIA 設備並不普遍，使用率較低。直到近十年，化學冷光分析儀器開始普及，Free T4 及 Free T3 可經由各廠牌的儀器精確定量出來，增加了臨床診斷的正確性。 血中游離甲狀腺素的多少和 TBG 結合的飽和程度有關，TBG 結合了愈多的 T 4、T3 (也就是 TBG愈飽和)，就可能有愈多的 T4、T3 游離出來。反之，TBG 飽和度愈差 (尚可結合的空位愈多)，游離態的甲狀腺素可能就愈少。但由於人體的甲狀腺素功能決定於游離態的多少而非總量的多少，因此身體會設法改變甲狀腺素的總量來維護血中游離態的穩定。例如當非甲狀腺因素導致 TBG 增加時，TBG 的結合空位變多了，會吸引更多游離態的 T4、T3 與之結合，若果真如此，游離態甲狀腺素變少了，可能造成甲狀腺功能低下。身體為避免此情形發生，會令甲狀腺釋放更多的 T4，將 TBG 的空位適當填補，以維持游離甲狀腺素的衡定。這樣的反應使得 Total T4 上升了，但 Free T4 和 Free T3 還是維持在正常範圍。 因此，測定 Free T4 和 Free T3 的最大用途在於能排除甲狀腺結合球蛋白變化所引起的 total T4 及T3 的升降，區分出真正的甲狀腺疾病或僅是生理性的異常。其判讀原則如下： 甲狀腺功能亢進：T3、T4 上升，Free T3、Free T4 也上升。 甲狀腺功能低下：T3、T4 下降，Free T3、Free T4 也降低。 非甲狀腺因素引起的 TBG 異常：T3、T4 異常，Free T3、Free T4 正常。 由於 Free T3 和 Free T4 是控制甲狀腺功能的真正物質，且不受 TBG 變化的影響，因此直接測定二者最能清楚反應甲狀腺目前的狀態。目前許多醫師改以 Free T4、Free T3 及 TSH 三項來取代以往的甲狀腺常規套組 T4、T3、TSH。