COX-1、COX-2 與COX-3環氧化脢

COX-1、COX-2 與COX-3環氧化脢

羅景全、張扶陽

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阿斯匹靈(aspirin)等抗發炎止痛藥於1899年後在臨床上被廣為使用，用於治療發燒、疼痛、關節炎等。但直到1971年科學家才對這些消炎止痛藥的藥理作用機轉逐漸明瞭。此後學者們認為抑制環氧化COX-1的活性導致前列腺素(prostaglandin)與thromboxane減少是非類固醇抗發炎藥物(non-steroid anti-inflammatory drugs; NSAIDs)包括阿斯匹靈所以能止痛、抗發炎、解熱、抗血小板凝集之原因，但也因此帶來消化道潰瘍之副作用。至於 paracetamol 也就是acetaminophen這類藥物主要作用於腦部，具有解熱與止痛之作用，一般認為它只有極弱抑制環氧化(COX-1與COX-2)之作用，所以不具備抗發炎之作用(anti-inflammatory potency)，也無抗血小板凝集之功能，作用機轉與部位不同於一般NSAIDs。 1990年左右，環氧化COX-2被發現，當時新的理論是常態形(constitutive) COX-1在正常生理狀態下維持其功能，並合成生理需求下所需之前列腺素， COX-2則是在發炎組織才被誘發表達與產生活性，所生成之病理性前列腺素便引起疼痛與發燒。基於此一觀點COX-2選擇性抑制劑被研發成功，且近年來在臨床上廣為使用。但這幾年新的臨床研究發現COX-1與COX-2同時具有生理與病理之角色，如COX-2與腎臟維持體液之平衡有關，COX-2選擇性抑制劑可能影響到前列腺素PGI2之生成，因而增加血栓之機會，最新之臨床研究發現使用COX-2選擇性抑制劑(rofecoxib)會增加年長者急性心肌梗塞之發生。COX-2抑制劑確實可降低胃腸道黏膜之副作用(如消化性潰瘍)，但產生心臟與腎臟之副作用(圖1) 。 在此之前，另一種發炎、抗發炎作用COX-3的觀念已被提出，經過這幾年之研究，它被發現主要存在於腦部，且與疼痛與發燒有關。目前所知COX-1基因位於人類九號染色體，它產生四種略有不同之mRNA，一為COX-1，一為COX-3，另外兩者為部份短少之PCOX-1，即PCOX-1a 與PCOX-1b (圖2)。 研究顯示COX-3存在於人類大腦與心臟，在腦部約達到COX-1 mRNA總量之5%，與PCOX-1之表達相當。COX-3 mRNA保有COX-1 mRNA之基因序列，且前端加上intron-1及一段訊號胜，因此明顯改變了蛋白構造與環氧化的活性，使其只具有產生五分之一前列腺素PGE2的能力。傳統NSAIDs只需用抑制COX-1活性百分之五十之藥物濃度的五到十分之一的濃度即可抑制COX-3之活性。COX-3之發現使研究者的注意力又回到COX-1身上。目前針對COX-1所設計之抗體或in situ probe仍無法在實驗室中分辨COX-1與COX-3。去除(knock-out) COX-1基因之老鼠也會同時被除掉COX-3基因，這些問題將增加COX-3在研究方面的困難。 目前的瞭解是paracetamol進入中樞神經內抑制COX-3活性使PGE2無法生成，以達到解熱之療效。我們雖然可以把paracetamol稱為COX-3抑制劑，但paracetamol對COX-3之抑制不具專一性且強度不足，因此仍無法完整解釋有關paracetamol可以止痛但不影響COX-1與COX-2功能之疑問，研究所知COX-3受到抑制時，對胃黏膜不具傷害性。事實上傳統NSAIDs具有抑制COX-1功能者諸如ibuprofen，diclofenac及indomethacin等，皆是強而有力之COX-3抑制劑。另一有趣之發現是COX-2抑制劑不影響COX-3之功能，COX-2抑制劑之止痛效果也可能有些不如傳統之非選擇性COX-2抑制劑(即傳統NSAIDs)。未來對COX-3的進一步瞭解是否帶動新一類止痛藥的研發或增加我們對環氧化家族之瞭解是大家所期盼的。 （臨床醫學 2004; 54: 448-50） 疼痛幾乎是每個人都有過的經驗，也是門診病人最常見的主訢，治療疼痛的方法很多，其中最常用的方法是使用止痛藥，止痛藥是醫師最常開的處方、也是病人最常接受的藥物之一，你對止痛藥的了解有多少呢? 　　止痛藥可分為二大類，一為純止痛作用的止痛藥，如嗎啡、其作用是單純的止痛而已，另一類為消炎止痛藥、也就是一般民眾所稱的止痛藥，此類止痛藥、醫學上的正式名字應為「非類固醇抗炎藥」(NSAID)，其主要的作用為抗發炎、但同時亦合併止痛的作用，然而大部份民眾都誤以為它的主要作用是止痛，疼痛時吃它會止痛，但停止服藥後、疼痛又回來了，是治標不治本的藥物，同時會傷胃、傷腎，所以很多民眾怕吃止痛藥，對止痛藥的使用觀念有必要澄清一下。 　　止痛藥(NSAID)的主要作用機轉是抑制一種名為cyclooxygenase(COX)的的產生，COX有COX-1與COX-2兩種型式，COX-1存在於大部分的人體細胞中，促使體內產生前列腺素(prostaglandin)以維持腸胃道黏膜的完整性及維持腎血流，另外也存在於血小板中以調節另一種物質thromboxane A2(TXA2)的產生，TXA2是一種血小板活化物質，會促使血小板凝集而產生血栓。而COX-2則會促使prostacyclin (PGI2)的生成，PGI2會誘導發炎反應而導致疼痛、腫脹及不適感，另外PGI2也是一種強效的血管擴張劑並會抑制血小板的凝集。一般的止痛藥(NSAID)的作用會同時抑制COX-1和COX-2，當COX-2被抑制時，會使PGI2減少而產生消炎止痛的作用，但亦會促使血小板的凝集，而COX-1被抑制時，則會破壞腸胃道黏膜的完整性及影響腎血流，而導致傷胃傷腎等副作用，且會抑制血小板的凝集而較易出血。近年來藥廠努力研發只作用於COX-2而不作用於COX-1的消炎止痛劑、稱COX-2抑制劑，如此即可有消炎止痛的治療作用、但避免了傷胃、腸、腎等副作用（圖一）。 　　1999年COX-2抑制劑終於通過美國藥品管理局(FDA)的嚴格審查上市了，商品名為Vioxx，對藥廠而言、此藥的前途一片光明，對很多需要使用消炎止痛藥的病人來說，避免了胃腸及腎方面的副作用、著實是一大福音。然而最近一個以「Vioxx對胃腸道影響」的大型研究中，但卻意外發現由於Vioxx只抑制COX-2而對COX-1無抑制作用，雖然大大的減少了胃腸道副作用的發生率，但卻破壞了血小板凝集的平衡狀態，而導致心肌梗塞、心絞痛、缺血性中風等心血管方面副作用的增加。由於此研究的發現，藥廠即以負責任的態度、隨即在2004年9月30日公告此研究結果，並立即宣佈停產Vioxx，且回收市面上所有的Vioxx，藥廠的負責任態度令人讚賞，但此事件所浮現的另一問題是、原本以為已創造出一種不傷腸胃的止痛藥，但卻發現這可能會導致心血管方面的副作用而停產，這也表示目前沒有完全不傷腸胃的止痛藥，對需要時常服用止痛藥的病人而言，是相當可惜的事。不過目前仍有所謂「COX-2抑制劑」的產品存在，但這些產品並非純淨的「COX-2抑制劑」，只是對COX-1的抑制作用比一般的止痛藥少一點、可能對胃腸道的副作用也少一點而已。 　　在臨床上有許多種情況需要使用止痛藥，受傷引起的肌肉發炎、肌腱發炎、退化性關節炎、類風濕性關節炎、痛風、坐骨神經痛、、、、等引起的疼痛都需要使用止痛藥，這些止痛藥的主要作用是抑制發炎反應而產生治療效果，並非只是止痛而已，故使用止痛藥是合理且有其必要性，然而止痛藥正如上述、確有其副作用的存在，一般最常見的就是胃腸道的傷害，嚴重者甚至有可能引起腎臟的傷害，能製造沒有這些副作用的止痛藥，正是藥廠努力研究的目標，然而本來已發展出來的理想止痛藥，又因產生心血管的副作用而被停產，在這領域裡仍有待藥廠的努力。COX-2抑制劑在腸胃方面的毒性可能比一般的止痛藥少，但卻有較高的心血管問題，而一般的止痛藥有較大的腸胃毒性、但卻有心血管的保護作用，臨床上使用時需要考量這些製劑的優缺點、益處及危險性來選擇對病人最適合的藥品。但對於那些害怕止痛藥副作用的病患或同時合併有胃潰瘍、腎臟及心血管疾病、中風危險性的病患，止痛藥的使用便受到很大的限制，用藥的考量就更困難了。 　　在治療疼痛的各種方法中，藥物療法是方便而有效的方法，但對於某些對藥物療法有限制的病人，就可能應該採用藥物以外的方法治療，在「疼痛診療科」除了藥物以外、亦常使用非藥物療法，而且是專業的特殊療法，包括光線刺激療法(氙光及雷射治療)、各種神經阻斷術、硬膜外阻斷術及介入性疼痛治療、、等，都是很有效而幾乎沒有副作用的療法 (這些方法的作用原理、手法、療效、、、等資訊可參考92年8月19卷第4期及93年8月21卷第4期的仁愛醫訊，或上http://www.pain-manage.org.tw網站查詢)，由於有多種的治療方法，所以「疼痛科」在疼痛的治療上，提供不同情況的病人更多治療上的選擇，因此在治療的效果上會更顯著，對於很多難治的疼痛也提供了解決的方法，「疼痛科」設立的目的就是為了要解決各種的疼痛，關於疼痛的問題歡迎到本院「疼痛科」查詢。 　　 圖一、前列腺素的合成及NSAID的應用 --- NSAID對COX-1及COX-2產生不同程度的抑制作用而產生消炎、止痛及傷腸胃等作用，COX-2抑制劑只作用於COX-2路徑，故只產生消炎、止痛、但不傷胃腸的作用。