前 言
人體是由無數特化的細胞所構成，對於人體各項生理機能之研究必須由其基本單位—細胞之細微結構及其生化反應著手進行深入的剖析。人類胞最外層是由一具選擇性擴散作用之半透膜所包圍，其厚度約70-100A細胞膜主要功能建立一結構與功能的屏障介於細胞內環境與細胞外環境間。本文主題在探討細胞膜成分及發炎細胞與發炎反應之關係。
人體是由無數特化的細胞所構成，對於人體各項生理機能之研究必須由其基本單位—細胞之細微結構及其生化反應著手進行深入的剖析。人類胞最外層是由一具選擇性擴散作用之半透膜所包圍，其厚度約70-100A細胞膜主要功能建立一結構與功能的屏障介於細胞內環境與細胞外環境間。本文主題在探討細胞膜成分及發炎細胞與發炎反應之關係。
必需脂肪酸—linoleic acid、linolenic acid、arachidonic acid
首先要瞭解細胞膜之組成包含多重不飽和磷脂(polyunsaturated phospholipid)，蛋白質和膽固醇，三者中蛋白質即佔了一半以上的成份。多重不飽和磷脂對於體內炎症反應之發生扮演極重要的角色。
首先要瞭解細胞膜之組成包含多重不飽和磷脂(polyunsaturated phospholipid)，蛋白質和膽固醇，三者中蛋白質即佔了一半以上的成份。多重不飽和磷脂對於體內炎症反應之發生扮演極重要的角色。
人體內數種長鏈不飽和脂肪酸為油酸(oleic acid)、棕櫚油酸(palmitoleic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、亞麻脂酸(linolenic acid)和花生四烯酸(arachidonic acid，以下簡稱AA)等；後三者人體內無法自行合成，必需由日常食物攝取，此三種脂肪酸稱為必需脂肪酸，對於人體正常機能之維護是不可或缺的。
前列腺素之發現
由化學結構得知花生四烯酸為帶有二十個碳的多重不飽和脂肪酸，其中四個碳為雙鍵的結合，亞麻油酸和花生四烯酸皆易氧化而形成一序列的生物活性介質。早在六十餘年前已有生化學家開始研究此類化合物，因此發現前列腺素(prostaglandin)，之後此化合物陸續被發現它是廣泛地存在於體內各器官組織中。前列腺素相關的產物本質上為局部近程的活性介質，一旦炎症反應發生，它可以迅速地生成而在局部組織進行其活性作用。
花生四烯酸之來源
花生四烯酸除由日常食物取得外，亦可由亞麻油酸轉變形成。AA代謝產物在受傷組織、發炎的細胞及癌症發生之基本角色亦逐漸被挖掘。體內AA主要存於細胞膜成分之磷脂內，當細胞膜上之受體(receptor)遭遇外來刺激時，細胞接受到活化的訊息，發炎細胞中所含特殊的環氧化瓷立即被活化，作用於AA而釋放出內原性的過氧化物之衍生物包括前列腺素G2和前列腺素H2。除此之外當細胞壞死或有計劃自然死亡(apoptosis)時，AA亦會從溶解的細胞膜中釋放出。細胞對於AA之釋放和其代謝衍生物之形成具有調節作用，此為一細微的調控方式以維持適當的基本生理機能(1,2)。
環氧化瓷(cyclo-oxygenase)-COX-1, COX-2花生四烯酸轉變成前列腺素之生化學反應過程必須要經環氧化瓷之作用才能進行，已知環氧化瓷分為兩類：一為COX-1，存在於大部分的前列腺素—製造細胞；另一為COX-2。此瓷則是在細胞暴露於生長激素(growth factor)和細胞動素(cytokin)時被誘導出。COX-1主要存於endoplasmic reticulum中；COX-2主要存於核膜上，COX-1具有降低血小板凝集作用及減少組織中由AA所引起之炎症反應，COX-2則與腎臟異常、心臟發育及生育功能有關。近來醫學研究已證實服用低劑量的aspirin可減少心肌梗塞之發病率，此與aspirin藥理作用抑制COX環氧化瓷作用有關(3)。
前列腺素在體內之合成
體內不同的細胞各有不一樣的瓷以作用於eicosanoids之合成，例如吞噬細胞主要為刺激使前列腺素合成。在皮膚經UV照射的實驗顯示被照射之上皮細胞會合成PGE2，此產物部分是由cytosolic phospholipidase所促成，皮膚經UV照射呈現紅斑就是因PGE2促進真皮層發生炎症反應，及使微血管擴張和增高血管通透性導致局部組織水腫有關(4)。
前列腺素之發現
由化學結構得知花生四烯酸為帶有二十個碳的多重不飽和脂肪酸，其中四個碳為雙鍵的結合，亞麻油酸和花生四烯酸皆易氧化而形成一序列的生物活性介質。早在六十餘年前已有生化學家開始研究此類化合物，因此發現前列腺素(prostaglandin)，之後此化合物陸續被發現它是廣泛地存在於體內各器官組織中。前列腺素相關的產物本質上為局部近程的活性介質，一旦炎症反應發生，它可以迅速地生成而在局部組織進行其活性作用。
花生四烯酸之來源
花生四烯酸除由日常食物取得外，亦可由亞麻油酸轉變形成。AA代謝產物在受傷組織、發炎的細胞及癌症發生之基本角色亦逐漸被挖掘。體內AA主要存於細胞膜成分之磷脂內，當細胞膜上之受體(receptor)遭遇外來刺激時，細胞接受到活化的訊息，發炎細胞中所含特殊的環氧化瓷立即被活化，作用於AA而釋放出內原性的過氧化物之衍生物包括前列腺素G2和前列腺素H2。除此之外當細胞壞死或有計劃自然死亡(apoptosis)時，AA亦會從溶解的細胞膜中釋放出。細胞對於AA之釋放和其代謝衍生物之形成具有調節作用，此為一細微的調控方式以維持適當的基本生理機能(1,2)。
環氧化瓷(cyclo-oxygenase)-COX-1, COX-2花生四烯酸轉變成前列腺素之生化學反應過程必須要經環氧化瓷之作用才能進行，已知環氧化瓷分為兩類：一為COX-1，存在於大部分的前列腺素—製造細胞；另一為COX-2。此瓷則是在細胞暴露於生長激素(growth factor)和細胞動素(cytokin)時被誘導出。COX-1主要存於endoplasmic reticulum中；COX-2主要存於核膜上，COX-1具有降低血小板凝集作用及減少組織中由AA所引起之炎症反應，COX-2則與腎臟異常、心臟發育及生育功能有關。近來醫學研究已證實服用低劑量的aspirin可減少心肌梗塞之發病率，此與aspirin藥理作用抑制COX環氧化瓷作用有關(3)。
前列腺素在體內之合成
體內不同的細胞各有不一樣的瓷以作用於eicosanoids之合成，例如吞噬細胞主要為刺激使前列腺素合成。在皮膚經UV照射的實驗顯示被照射之上皮細胞會合成PGE2，此產物部分是由cytosolic phospholipidase所促成，皮膚經UV照射呈現紅斑就是因PGE2促進真皮層發生炎症反應，及使微血管擴張和增高血管通透性導致局部組織水腫有關(4)。
肥胖細胞(mast cells)及Langerhans細胞主要合成物為PGD2呈現周邊血管擴張作用及抑制血小板凝集作用，同時有誘導睡眠及使體溫降低作用；而PGF2α可由皮膚上皮細胞及某些器官所合成，具有血管收縮作用，刺激纖維芽細胞增生作用，其在懷孕婦女生產時亦是重要的活性介質。
在某些組織細胞，花生四烯酸之釋放也可間接由phospholipase C所促成，例如血小板，phospholipase C作用於含有肌醇(inositol)之磷脂(phosphatidylinositol)上而產生diacylglycerol之中間產物，再經特殊的diacylglycerol lipase作用才釋出游離的AA(圖1)。值得一提的是diacylglycerol對於protein kinase C之活化為一極重要之共同因子(cofactor)，因此可知磷脂代謝物促成的protein kinase C活化與細胞內訊息傳遞網路亦有關 係(5)。
前列腺素與炎症反應之關係及其生理作用
前列腺素序列物質各表現出相異的生理作用，例如PGE1和PGE2即呈現完全不同的作用。PGE1具有抗發炎反應之作用，PGE1類似於類固醇，阿斯匹靈及其他非類固醇抗發炎藥(NSAID)之藥理作用；PGE2相反地會促使炎症反應之發生。PGE1和PGE2間之相互關係為一微妙的調節機轉。PGE2對體內不同的器官組織呈現許多不同的作用：對皮膚，其會刺激上皮細胞增生，促使傷口癒合，抑制接觸性過敏反應，使真皮層微血管擴張，血漿滲出，增加膠原纖維生合成。PGE2可協同加強histamine及bradykinin對血管之通透性作用。對腎臟，PGE2主要對ADH之腎小管水份再吸收呈現拮抗作用。對消化道則具有抑制胃液分泌之作用。前列腺素另一產物為血栓素A2(thromboxane A2)，具有強力的血管收縮作用，對促成第二波之血小板凝集作用為一重要之中介物質。血栓素A2之半衰期僅為30秒，且其會自動水解成不活性的分解產物—血栓素B2。
脂氧化作用 lipoxygenation
發炎細胞及組織亦可經另一路徑進行花生四烯酸之代謝，此為脂氧化作用(lipoxygenation)，過程中包括一序列生化反應而生成之代謝產物為HPETEs (hydroperoxyeicosatetranoic acid compounds) HETEs (hydroxyeicosa tetranoic acids)及leukotriene A4 (以下簡稱LT A4)。LT A4在嗜中性白血球及某些吞噬細胞會更進而代謝成leukotriene B4 (簡稱LT B4)，在其他細胞例如肥胖細胞、嗜鹼性細胞和吞噬細胞，LT A4再經與glutathione作用則生成LT C4，LT D4及E4則又是其再接下來的代謝產物。LT C4、D4、E4為吾人熟知的slow-reacting substances of anaphylaxis (SRS-As)，LT C4、D4及E4皆會造成強烈血管收縮和增加血管通透性，主要作用標的為小靜脈。LT B4可造成白血球聚集及黏附在小靜脈之內皮細胞上，同時亦是一種強力的趨化性(chemotaxis)物質(圖2)，會吸引嗜中性白血球、嗜伊紅性白血球及單核球細胞，使動員到局部發炎組織來 (表1)。
阻斷前列腺素合成及抑制環氧化瓷有關的藥理作用
類固醇被廣泛地使用於抑制許多炎症疾病有關的組織破壞，包括過敏性反應、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)和全身性紅斑狼瘡(SLE)。類固醇是經由其能誘導合成一種phospholipase A2之抑制劑，進而使發炎細胞、細胞膜內AA之釋放途徑被阻斷，此調節性抑制劑為一蛋白質一一lipocortin。
前列腺素與炎症反應之關係及其生理作用
前列腺素序列物質各表現出相異的生理作用，例如PGE1和PGE2即呈現完全不同的作用。PGE1具有抗發炎反應之作用，PGE1類似於類固醇，阿斯匹靈及其他非類固醇抗發炎藥(NSAID)之藥理作用；PGE2相反地會促使炎症反應之發生。PGE1和PGE2間之相互關係為一微妙的調節機轉。PGE2對體內不同的器官組織呈現許多不同的作用：對皮膚，其會刺激上皮細胞增生，促使傷口癒合，抑制接觸性過敏反應，使真皮層微血管擴張，血漿滲出，增加膠原纖維生合成。PGE2可協同加強histamine及bradykinin對血管之通透性作用。對腎臟，PGE2主要對ADH之腎小管水份再吸收呈現拮抗作用。對消化道則具有抑制胃液分泌之作用。前列腺素另一產物為血栓素A2(thromboxane A2)，具有強力的血管收縮作用，對促成第二波之血小板凝集作用為一重要之中介物質。血栓素A2之半衰期僅為30秒，且其會自動水解成不活性的分解產物—血栓素B2。
脂氧化作用 lipoxygenation
發炎細胞及組織亦可經另一路徑進行花生四烯酸之代謝，此為脂氧化作用(lipoxygenation)，過程中包括一序列生化反應而生成之代謝產物為HPETEs (hydroperoxyeicosatetranoic acid compounds) HETEs (hydroxyeicosa tetranoic acids)及leukotriene A4 (以下簡稱LT A4)。LT A4在嗜中性白血球及某些吞噬細胞會更進而代謝成leukotriene B4 (簡稱LT B4)，在其他細胞例如肥胖細胞、嗜鹼性細胞和吞噬細胞，LT A4再經與glutathione作用則生成LT C4，LT D4及E4則又是其再接下來的代謝產物。LT C4、D4、E4為吾人熟知的slow-reacting substances of anaphylaxis (SRS-As)，LT C4、D4及E4皆會造成強烈血管收縮和增加血管通透性，主要作用標的為小靜脈。LT B4可造成白血球聚集及黏附在小靜脈之內皮細胞上，同時亦是一種強力的趨化性(chemotaxis)物質(圖2)，會吸引嗜中性白血球、嗜伊紅性白血球及單核球細胞，使動員到局部發炎組織來 (表1)。
阻斷前列腺素合成及抑制環氧化瓷有關的藥理作用
類固醇被廣泛地使用於抑制許多炎症疾病有關的組織破壞，包括過敏性反應、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)和全身性紅斑狼瘡(SLE)。類固醇是經由其能誘導合成一種phospholipase A2之抑制劑，進而使發炎細胞、細胞膜內AA之釋放途徑被阻斷，此調節性抑制劑為一蛋白質一一lipocortin。
另一類抗發炎性藥劑亦常被用於治療炎症性疾病的為NSAID (nonsteroid anti-inflammatory disease)，包括aspirin、indomethacin、ibuprofen和piroxicam，這些藥物是經由抑制還氧化瓷作用以抑制組織炎症反應之進行(圖1)。
結 語
體內前列腺素之合成部分是以食入的必需脂肪酸為原料，生化研究亦發現大部分PGE1(抗發炎反應)之合成依賴亞麻油酸，而PGE2(促進炎症反應)則是由花生四烯酸合成，且PGE1似具有抑制PGE2合成之作用。因此當攝取食物中缺乏或不足量的亞麻油酸成份，或食入過度豐富的AA時，體內傾向於合成過多的PGE2，使個體易發生過度的炎症性疾病，可能使病人較易對微小的刺激，例如體內微量的自體抗原發生反應，漸漸導致自體免疫性疾病之發生(6)。
結 語
體內前列腺素之合成部分是以食入的必需脂肪酸為原料，生化研究亦發現大部分PGE1(抗發炎反應)之合成依賴亞麻油酸，而PGE2(促進炎症反應)則是由花生四烯酸合成，且PGE1似具有抑制PGE2合成之作用。因此當攝取食物中缺乏或不足量的亞麻油酸成份，或食入過度豐富的AA時，體內傾向於合成過多的PGE2，使個體易發生過度的炎症性疾病，可能使病人較易對微小的刺激，例如體內微量的自體抗原發生反應，漸漸導致自體免疫性疾病之發生(6)。
因此日常食物之攝取，適量的必需脂肪酸對人體而言是極為重要的一一尤其是亞麻油酸為不可缺乏的，除外，微量的鋅、鎂、維他命C及B6可促進PGE1及PGE2之正常合成。
參考文獻
參考文獻
- Smith Wl: Prostanoid synthesis and mechanisms of action. Am physiol 1992;263:F181.
- Needleman P: Arachidonic acid metabolism. Annu Rev Biochem 1986;55:69.
- Day L, Barnfreld M: Who should be taking aspirin? Practitioner 1995;239:426.
- Gresham A: Increased synthesis of high-molecular-weight CPLA2 mediates early UV-induced PGE2 in human skin. Am J physiol 1996;39:C 1037.
- Nakamura S: Lipid mediators and protein kinase C activation for the intracellular signaling networks. J Brochem 1994;115:1029.
- Richter MA: Clinical Immunology, 2nd ed. Williams & Wilkins 1982;205-207.
- Rubin E, Farber JL: Pathology. J.B. Lippincott, 1988;47-48.
表1 Arachidonic acid代謝物之生物活性作用(7)
AA代謝物 生物活性作用
PGE2、PGD2、PGI2 誘導血管擴張，氣管擴張，抑制發炎細胞機能
PGF2α 誘導血管擴張，氣管擴張
TxA2 誘導血管收縮，氣管收縮
LT B4 對吞噬細胞之趨化性，刺激吞噬細胞之黏附，
加強微細血管之通透性
LT C4、LT D4、LT E4 誘導平滑肌收縮，使吸呼收縮，增加微細血管
之通透性
PGE2、PGD2、PGI2 誘導血管擴張，氣管擴張，抑制發炎細胞機能
PGF2α 誘導血管擴張，氣管擴張
TxA2 誘導血管收縮，氣管收縮
LT B4 對吞噬細胞之趨化性，刺激吞噬細胞之黏附，
加強微細血管之通透性
LT C4、LT D4、LT E4 誘導平滑肌收縮，使吸呼收縮，增加微細血管
之通透性
沒有留言:
張貼留言